Gli avvenimenti si svolgono a Seattle, sette anni dopo il finale buono di inFAMOUS 2. Il protagonista è Delsin Rowe, un ragazzo nativo americano di 24 anni, ribelle e appassionato di graffiti; questa sua passione è la fonte principale dei suoi guai con suo fratello maggiore, Reggie Rowe, famoso sceriffo americano, che ha già arrestato Delsin diverse volte. E, proprio quando Reggie sta per arrestare nuovamente suo fratello per il suo ennesimo atto di vandalismo, all'orizzonte appare un camion guidato da soldati del D.U.P., un'agenzia governativa che cerca di evitare che i catastrofici eventi di Empire City e New Marais si ripetano arrestando i Conduit (in quest'epoca etichettati come bioterroristi), che si scontra con una macchina, esplodendo e ribaltandosi. Dal retro del camion escono due Conduit, che approfittano dell'occasione per fuggire. Mentre Reggie li insegue, Delsin si imbatte in un terzo Conduit ferito e lo aiuta. In seguito, però, all'arrivo di Reggie, questi, nel panico, lo aggredisce e Delsin, nel tentativo di fermarlo, assorbe accidentalmente i poteri del Conduit con un semplice tocco di mano. Il ragazzo ottiene il potere del fumo, scoprendo così di essere anche lui un Conduit; la cosa, però, non sarà ben vista dalla tribù locale, gli Akomish, che lo vedono come un mostro.
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